2005-03-24
       前不久我國衛(wèi)生部公布的《艾滋病臨床診療指南》，為艾滋病臨床治療提供了規(guī)范；而我國抗艾滋病藥物（簡稱抗艾藥物）齊多夫定(AZT)的首個注射劑型即將于近日上市，為抗艾藥物大家族又增添了一名新成員。那么，目前抗艾藥物的研發(fā)進(jìn)展如何？日前，記者就上述問題采訪了北京的相關(guān)專家。
       ■藥物研究進(jìn)展迅猛
       北京萬全藥業(yè)負(fù)責(zé)研發(fā)的藥學(xué)博士高世靜對記者說，自第一個治療艾滋病病毒（HIV）感染/艾滋病藥物AZT于1987年被美國FDA批準(zhǔn)上市后，抗艾藥物的研發(fā)突飛猛進(jìn)，目前國外已有21個藥物上市。自1995年以來，每年都有2～3個新品種上市。
       截至目前，我國已有5種治療艾滋病的國產(chǎn)藥物正式獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)。這5種藥物是:齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、茚地那韋，其中前3種是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，奈韋拉平屬于非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，茚地那韋屬于蛋白酶抑制劑。它們可以組成4套國際公認(rèn)的“雞尾酒療法”方案用來治療艾滋病，即齊多夫定＋去羥肌苷＋奈韋拉平、去羥肌苷＋司他夫定＋奈韋拉平、齊多夫定＋去羥肌苷＋茚地那韋、司他夫定＋去羥肌苷＋茚地那韋。
       地壇醫(yī)院艾滋病防治專家倫文輝教授表示，目前國內(nèi)外所有的抗艾藥物均不能從根本上治愈艾滋病患者，但可以有效延長患者的壽命。
       ■國內(nèi)研發(fā)遭遇瓶頸
       談到目前抗艾藥物研發(fā)中的問題，高世靜指出，開發(fā)一種新藥需要投入巨額資金和長達(dá)4～8年的研發(fā)周期，而對于抗艾藥物的開發(fā)，還需要相應(yīng)的病毒株系、動物模型等，這些條件國內(nèi)并不完全具備。所以，盡管我國對抗艾藥物的研究和生產(chǎn)給予政策傾斜，例如簡化程序優(yōu)先審批等，但國內(nèi)涉足的單位依然不多，原創(chuàng)性的新藥研發(fā)更是有限。
       國內(nèi)涉及抗艾藥物的制藥廠一般是從艾滋病原料藥的生產(chǎn)開始的，逐漸延伸到制劑的開發(fā)和銷售環(huán)節(jié)。目前國產(chǎn)化的抗艾藥物基本都是專利期滿的仿制藥物，用它們組成的雞尾酒療法還不是國際上最推薦使用的療法，這幾個藥物的不良反應(yīng)也較嚴(yán)重，會使患者的用藥依從性降低，不利于治療的開展。
       高世靜認(rèn)為，雖然現(xiàn)在國內(nèi)研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾藥物有一定的難度，但還是可以從新制劑的角度入手，對現(xiàn)有藥物進(jìn)行改造。
       ■國際研發(fā)四大熱點
       高世靜介紹說，目前國際上抗艾藥物的研發(fā)有4個熱點，主要都是針對HIV來進(jìn)行的：一是侵入和融合抑制劑；二是艾滋病中和抗體藥物。三是整合酶抑制劑；四是化學(xué)趨化因子受體拮抗劑。前兩類藥物有望能彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗HIV藥物(多數(shù)為化學(xué)小分子)的三大缺陷（作用特異性有限，常引起程度不同的各種毒副作用；藥物順應(yīng)性較差；病毒耐藥性比較嚴(yán)重）。
       侵入和融合抑制劑通過阻斷HIV表面蛋白GP41與細(xì)胞輔助受體CXCR4/CCR5的作用，切斷HIV進(jìn)入人體細(xì)胞的途徑，從而達(dá)到治療效果。由于這類藥物的特異性較好，所以能夠產(chǎn)生更好的療效和更輕微的副作用。同時，它還能與經(jīng)典的抗HIV藥物聯(lián)合使用。所以，該類藥物已經(jīng)成為未來研究的主要趨勢。
       全球第一個侵入和融合抑制劑——T-20于2003年上市。此外，還有10幾種該類藥物處于不同的臨床研究階段，其中國際上處于臨床二期試驗的該類藥物多達(dá)6種，預(yù)期將分別在2007年、2008年和2009年獲準(zhǔn)用于臨床治療。
       第二個研發(fā)熱點藥物近日也有所進(jìn)展。高世靜說，2月25日，美國斯克利普斯研究院和其他研究機(jī)構(gòu)的科研小組在學(xué)術(shù)期刊《免疫》雜志上報告說，他們已經(jīng)搞清了一種叫做4E10的HIV中和抗體的結(jié)構(gòu)。這種稀有的人類抗體“能中和近100種來自世界各地的不同HIV株（在實驗中）”。
       由于中和抗體是在病毒進(jìn)入細(xì)胞之前破壞病毒的，所以，如果在接觸HIV之前體內(nèi)就有抗體的話，就能夠預(yù)防HIV感染。研究者希望由此研制出一種能使人產(chǎn)生HIV中和抗體的新疫苗。
       在將HIV-1前病毒DNA整合入宿主細(xì)胞基因組的過程中，還存在著必不可少的第三種酶，即除逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶外的整合酶。整合酶被認(rèn)為是抗HIV藥物作用的新靶點，從而衍生出了一類新的抗艾藥物——整合酶抑制劑。
       到目前為止，已經(jīng)報道的HIV-1整合酶抑制劑主要有以下幾類：DNA結(jié)合劑、核苷酸類似物及寡核苷酸、硫酸酯化合物、多肽和羥基取代的芳香化合物等。可以預(yù)料，不久的將來會有整合酶抑制劑用于臨床。
       最新研究顯示，化學(xué)趨化因子受體作為協(xié)同受體，為HIV-1進(jìn)入細(xì)胞所必需。協(xié)同受體和CD4+一起形成復(fù)合體，病毒包膜蛋白gp120與之結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，使gp41暴露出來，形成一個桿狀的“融合區(qū)”結(jié)構(gòu)，插入到靶細(xì)胞膜中，導(dǎo)致病毒包膜與細(xì)胞膜的融合。基于這一機(jī)制，化學(xué)趨化因子受體拮抗劑的研究將成為抗艾藥物研究的新方向。
       ■蛋白酶抑制劑有待完善
       在艾滋病治療的聯(lián)合用藥中，蛋白酶抑制劑的作用很重要。據(jù)高世靜介紹，蛋白酶抑制劑出現(xiàn)于1995年，由于它能迅速降低血漿中HIV-1病毒載量，療效突出，所以已成為艾滋病聯(lián)合用藥方案的重要組成部分，同時在補(bǔ)救治療中亦發(fā)揮重要作用。
       然而除了具有被證實的療效之外，蛋白酶抑制劑也還存在許多缺點。首先，它不適用于每一個人；其次，容易產(chǎn)生抗藥性；第三，會帶來嚴(yán)重副作用，如能夠顯著改變?nèi)梭w新陳代謝和貯存脂肪的方式。此外，蛋白酶抑制劑還可能殺死一些正常的腦細(xì)胞，可能導(dǎo)致中風(fēng)或者是阿爾茨海默病。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心Hoimberg等報告，使用蛋白酶抑制劑可增加HIV－1感染者心肌梗死的發(fā)病危險。蛋白酶抑制劑治療HIV－1感染有效，但可增加高脂血癥和高血糖危險，并可導(dǎo)致胰島素抵抗。
       針對這些缺點，研發(fā)人員希望能開發(fā)出更可靠的新蛋白酶抑制劑，以及阻止HIV產(chǎn)生抗藥性的新辦法。目前，研發(fā)人員已發(fā)現(xiàn)將現(xiàn)有的蛋白酶抑制劑按不同的方式組合起來，能夠改進(jìn)其療效。比如，有的蛋白酶抑制劑能夠減慢藥物在肝臟中的代謝，因此可以與其合用來延長其他蛋白酶抑制劑在人體內(nèi)停留的時間，同時一種蛋白酶抑制劑也許能夠幫助降低另一種蛋白酶抑制劑的所需劑量。