轉化生效——中藥的復雜功效機制

       _{編者按 “轉化生效”是中藥通過體內多種不同中介環節的轉化而產生功效,是中藥特有的復雜功效機制 ,本文著力探索中藥經體內微生態系統的轉化而生效、由藥物在體內的二次產物發揮療效、通過對器官或系統的特定調理而呈療效、作用于“本”由“本”轉化出療效、“助人生生之氣”轉化為功效、調動和發揮機體的自主調理機制而呈現為療效。“轉化生效”是中藥在功效學上自主創新的戰略性突破方向。}
       □祝世訥　山東中醫藥大學
       中藥有特異功效，更有非特異功效，非特異性是中藥功效的突出特色，在其復雜的作用機制中，最重要的是通過體內多種不同中介環節的轉化而產生功效，可稱為“轉化生效”。“轉化生效”中藥特有的功效機制和規律，是中藥在藥動學和藥效學上的重大發現和創造，它與中醫的治療原理相表里，是中醫的治則、治法在藥物功效學上的貫徹和體現，是中醫特有的治療方式所以能在臨床收效的藥學支柱，2000多年的臨床實踐證明了其有效性和普適性，在藥學上具有重大科學價值和應用價值，是中藥在功效學上自主創新的戰略性突破方向。
       經體內微生態系統的轉化而生效
       人體內寄生著一個龐大的微生態系統，幾百種微生物定植于機體的不同部位(生態區、生態位)，在正常情況下與機體共生，參與人的生理、病理過程，特別在代謝中起重要作用，是內服中藥在體內轉化生效的重要環節。
       消化道微生物可對口服中藥進行轉化，由其二次代謝產物發揮功效。例如中藥所含的多種苷類成分，因其分子量大，親水性高，不易被腸道直接吸收，只有在腸道內被益生菌水解成苷元，才能被腸道吸收發揮藥效作用。關于腸道細菌對苦杏仁苷類、香豆素類、黃酮類、蒽醌類、萜類等的代謝作用和代謝產物已有不少研究。有學者認為中藥真正的有效成分是經腸內菌代謝的產物。
       有些中藥的作用是以腸道微生物為中介而發揮的。例如，對蘆薈苷瀉下作用的大鼠實驗發現，蘆薈苷對普通大鼠完全無瀉下作用，對無菌大鼠也無瀉下作用，但使無菌大鼠單一地感染人的代謝菌，則可引起劇烈腹瀉，顯示蘆薈苷的瀉下作用是由人的代謝菌轉化出來的。
       有些中藥的抗細菌感染功效，是由微生態系統轉化而來的。例如，細菌易位是腸道細菌感染的重要原因，其機制是腸道黏膜的異常改變使定植于此的原籍菌不能生存，而由外籍菌移位來定植。研究發現在大黃的多種作用中，有一種重要作用是促進腸蠕動、清除腸道內細菌和內毒素、改善和保護胃腸黏膜屏障、糾正細菌易位，由此可治療由細菌易位而發生的腸道感染性疾病。
       有些中藥在實驗中并無抗菌作用卻能夠治療細菌感染性疾病，顯示其抗菌作用是轉化出來的。一些有清熱解毒、抗細菌感染作用的中藥在體外實驗雖可抑菌，但濃度要很高，在體內難以達到這樣的高濃度，其抗細菌感染作用并非直接來自藥物本身；穿心蓮、金蕎麥、白花蛇舌草無論在體外或體內均無明顯抑菌活性，卻可治療感染性疾病；穿心蓮水溶性黃酮部分體外抑制痢疾桿菌的作用較強，但對痢疾患者卻無效，抑菌力很弱的內酯部分的療效反而明顯。有些中藥被微生物轉化出的代謝產物，對另外的微生物有抑制作用，能夠調節微生物之間的相互作用，或調理微生物的定植條件，具有恢復微生態平衡、消除感染的效應。總之，體內微生態系統對中藥進行轉化而生效的面紗需要揭開。
       由藥物在體內的二次產物發揮療效
       研究發現，有些中藥的治療功效是由其在體內吸收、代謝的過程中產生的二次產物所發揮的。有人做的“六味地黃丸的體內直接作用物質及藥代動力學研究”，分析、鑒定出口服六味地黃丸后11個血中成分及其生藥來源，其中有4個成分為代謝產物，這些代謝產物可維持長時間的血藥濃度平臺期，與口服單體化合物的體內行為明顯不同。發現1號成分52HMFA是由地黃、澤瀉、山茱萸三味中藥共同作用而產生的新的代謝產物，可明顯地改善實驗動物的血液流變學、血小板聚集率、細胞黏附因子等，有很好的補腎功能，顯示52HMFA為六味地黃丸治療衰老和血瘀的主要藥效物質基礎。這一機制如被確認，將證明方藥在進入體內的代謝過程后，會由兩味以上中藥產生新成分；中藥不僅由腸道微生物代謝產生新成分，而且由生理、生化過程產生新成分，并由其發揮特有治療功效。這是一種更加深刻的轉化機制，應當予以揭示和闡明。
       通過對器官或系統的特定調理而呈現療效
       早有研究發現，補腎方內的各藥均不含類皮質激素樣物質(或其前體)，但呈現出腎上腺皮質激素樣作用，對于腎上腺皮質激素不足的病癥有治療作用，如果在實驗中切除動物腎上腺，該方則不再發生腎上腺皮質激素樣作用，顯示腎上腺在藥與效之間起了轉化作用。而有些助陽藥，臨床上有明顯增強性功能的作用，但在切除性腺的動物身上則無這種激素樣作用，顯示性腺在藥與效之間起了中介轉化作用。近年有研究發現，二地鱉甲煎能抑制睪丸間質細胞凋亡，可能是中藥補腎治療ED 的機制之一；左歸丸、右歸丸能不同程度地改善下丘腦2垂體2腎上腺皮質的組織結構，延緩其老年性變化，由此而產生的效應難從左歸丸、右歸丸的藥理成分直接說明。
       關于中藥的抗腫瘤研究發現，中藥不僅可干預癌細胞的正常代謝、破壞癌細胞的結構、抑制癌細胞的生長，還可通過改善血液理化特性、調節人體免疫功能，來增強抗癌能力，抑制致癌化學物質的致癌作用，防止癌細胞轉移;有些中藥通過對免疫細胞及因子進行良性調節，干預腫瘤免疫逃逸，發揮扶正抑癌的作用。
       運用中藥的特定作用，對器官或系統、網絡的結構或功能進行某種特定調理，由其轉化出預期的治療效應，這種超出西藥藥理的作用機制特別值得闡明。
       作用于“本”，由“本”轉化出療效
       許多中藥具有雙向、多向調節作用，有人用“多靶點”來解釋，難符其實，應當回到中醫的治療原理來理解和研究。“治病必求于本”，“一推其本，諸證悉除”，將藥物作用于“病之本”，“本”被推動、扶正了，原來任何方向上的異常都可調整過來，故“諸證悉除”。在這里“本”是藥物作用的“靶點”，是藥與效之間的轉化中樞，“諸證悉除”是“本”被“推”所產生的效應。
       中藥的非特異作用、多向性作用，許多是通過“推其本”而產生的。當歸既能抑制子宮平滑肌，使子宮弛緩，也能興奮子宮平滑肌，使其收縮加強;鹿茸的中等劑量能增強心臟的收縮，有強心作用，而大劑量使用則抑制心臟的收縮，使心率減慢，血壓降低;腎氣丸中之熟地黃，原本補陰，無助陽之效，作用于人體，則表現出升陽作用;左金丸之黃連，原本瀉心，無清肝之效，作用于人體，則表現出瀉肝火作用。
       桂枝湯對體溫、汗腺分泌、心率、胃腸蠕動、免疫功能等有更復雜的調節功效;發熱者有退熱作用，低溫虛寒者有溫經作用;下利者可止利，便秘者可通便;高血壓者可降壓，低血壓者可升至正常;心率快者可減慢，心率慢者可提高至正常;取微汗解肌可發汗而不傷正，對自汗出者可止汗而不留邪等。已發現桂枝湯的這些復雜作用，是通過對丘腦、神經、消化道、機體整體功能等與病變有關的機制的調理，然后產生的治療效應。
       《內經》講“壯水之主，以制陽光；益火之源，以消陰翳”，是典型的“推其本”治法。它不是直接“制陽光”和“消陰翳”，也不是“壯水”、“益火”，而是深及“陽光”之病本“水之主”“，陰翳”之病本“火之源”，通過“壯水之主”而“生水”以“制陽光”，通過“益火之源”而“升火”以“消陰翳”。在這里找不到藥與“陽光”、“陰翳”之間的特異關系，更提純不出對“陽光”、“陰翳”有特異作用的物質成分。中醫的許多藥治都在用這種方法，是一種高級治療藝術，中藥功效也在這種治療中藝術地發揮，這是更有創新價值的功效機制。
       “助人生生之氣”轉化為功效
       中藥與西藥的一項重要區別在于，它不是消滅敵人的“魔彈”，而是推動和調理人的生命活動的“生生之具”(前“生”是動詞，后“生”為生命)。清代李冠仙總結得好:“氣虛者宜參，則人之氣易生，而人參非即氣也;陰虛者宜地，服地則人之陰易生，而熟地非即陰也。善調理者不過用藥得宜，能助人生生之氣。”不能從人參提純出“氣”的有效成分，也不能從熟地黃提純出“陰”的有效成分，其功效是“助人生生之氣”的結果。
       已有研究發現，人參是通過對中樞神經系統、內分泌系統、心血管系統、代謝系統、免疫系統等的良性調節，才轉化和表現出多種重要功效。前蘇聯學者拉扎雷夫曾把這類藥物及其作用稱為“適應原”，它能調理和改進機體的適應功能，“增強非特異性防御能力狀態”。已知人參、紅景天、刺五加、冬蟲夏草等屬于這類藥物，黃芪、黨參、五味子等有“適應原”樣作用。這類中藥的作用功效應當從“生生之具”、“助人生生之氣”來理解和研究。
       調動和發揮機體的自主調理機制而呈現為療效
       機體具有自主調理機制，依靠、調動、發揮機體的自主調理來防治疾病是中醫治療學的一大特色。張景岳總結道:“凡治病之道，攻邪在乎針藥，行藥在乎神氣。故治施于外，則神應于中，使之升則升，使之降則降，是其神之可使也。若以藥劑治其內而臟氣不應，針艾治其外而經氣不應，此其神氣已去，而無可使矣。”這里的“神氣”、“臟氣”、“經氣”，實際是指機體的自主調理機制。從“八字金丹”所講“有病不治，常得中醫”，張仲景所論“凡病陰陽自和者必自愈”，到柯琴的“欲其陰陽自和，必先調其陰陽之所自”、徐大椿的“病有不必服藥論”、“約略治之，自能向愈”等，所講的都是藥物要由機體的自主調理機制應而效之。
       中藥的升、降、浮、沉和歸經，需要考慮中藥“應”于“臟氣”和“經氣”的作用機制。升、降、浮、沉不是藥動學的轉運、分布現象，不是藥達病所，而是效現病所，是藥效學的藥效現象，是在病所呈現的藥物作用效應。這種效應不是藥物的直接特異作用，而是由“臟氣”所“應”而“使”之的結果。中藥的歸經同樣不是藥物沿經絡轉運、分布的藥動學現象，有人采用標記法測定中藥有效成分循經的分布、貯積部位，或按西藥的受體學說沿經絡尋找中藥的受體，都不成功。
       中藥的歸經應是藥效學現象，是藥物對機體的作用呈現的循經效應，是中藥作用由“經氣”所“應”而“使”之的結果。針灸的“氣至病所”是針刺與經絡相互作用的“得氣”效應，中藥的歸經效應需要考慮中藥與經絡的相互作用機制。
       中藥如何依靠、調動、發揮機體的自主調理機制而愈病，是一個更加高深的課題，需要首先認識和掌握機體的自主調理機制，然后研究中藥如何對其進行調理和生效。D4