抗病毒新藥：纈更昔洛韋

       2004-12-28
       纈更昔洛韋（Valganciclovir）是合成的α’－脫氧鳥苷類似物，是更昔洛韋（ganciclovir）的前藥，可大大減少更昔洛韋的毒性。該藥2001年首次上市，適用于艾滋病（AIDS）患者巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎的治療。
       ■藥理作用
       本品口服后在腸道和肝臟細胞中被酯酶迅速水解為更昔洛韋。更昔洛韋可被磷酸化生成一種可競爭性抑制三磷酸脫氧鳥苷與DNA聚合酶相結合的底物，進而抑制CMV病毒的DNA合成。
       ■藥代動力學
       本品口服吸收的生物利用度為60％，是更昔洛韋的10倍。與食物同服時，900毫克本品的全身藥物濃度相當于靜注5毫克/千克的更昔洛韋。高脂食物可明顯增加本品的生物利用度和血藥濃度峰值，使藥時曲線下面積（AUC）增大30％。
       本品給藥后約兩小時血藥濃度達峰值，腎功能正常者給藥900毫克后的峰濃度（Cmax）為5.6微克/毫升，12小時后為1微克/毫升，體外抗CMV的半數有效濃度（IC50）≥1.5微克/毫升。更昔洛韋的蛋白結合率為1％～2％，可廣泛分布于所有組織中，包括腦脊液和眼部組織，分布容積為0.7升/千克。口服本品后，更昔洛韋的肌酐清除率（CLcr）在75毫升/分以上者，相應的半衰期（t1/2）約為4.08小時，而CLcr在10～20毫克/分者，t1/2約為24小時；腎功能嚴重受損者的t1/2可長達48小時。本品主要以更昔洛韋的形成經尿排泄，其腎清除率為3毫升/分·千克。
       ■臨床評價
       一項開放性隨機對照臨床研究評估了160例AIDS患者和新近確診的CMV視網膜炎患者。將患者隨機分為接受本品片劑900毫克、1天兩次組，900毫克、1天1次組，用藥3周；或靜脈注射更昔洛韋5毫克/千克、1天兩次組，5毫克/千克、1天1次組，用藥3周。患者基礎HIV－1RNA平均為4.9個對數值，CD4T細胞平均數為23/立方毫米。分別在基礎時和第4周進行視網膜攝片檢查CMV視網膜炎的進展。結果，第4周時本品誘導療法療效確切，CMV視網膜炎進展的時間、CD4細胞水平、AUC和不良反應等均達到了預期效果。另一項在160例CMV患者進行的Ⅲ期臨床研究中，口服本品的CMV病毒清除率可達72％。
       ■不良反應
       本品主要的不良反應（發生率在10％以上）包括胃腸道反應（腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛）、血液學反應（中性粒細胞減少和貧血）、中樞神經系統反應（發熱、頭痛和失眠）等。
       發生率為1％～10％的其他不良反應，包括中樞神經系統反應（外周神經障礙、感覺異常、癲癇、精神病、幻覺等）、血液學反應（血小板減少、全血細胞減少再障、致命性出血等）、腎臟反應（腎功能減退）和敗血癥、過敏反應等。