2005-04-22
       中國科學(xué)院上海藥物研究所科學(xué)家在與老年癡呆形成相關(guān)的淀粉樣多肽（β-amyloidpeptide,Aβ）構(gòu)象變化機(jī)理研究方面取得重要進(jìn)展，首次在原子水平捕捉到Aβ在水溶液中從琢-螺旋到β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變，并發(fā)現(xiàn)其原因是疏水C端四個甘氨酸的有序排列，提出了該變化具有序列依賴性的觀點(diǎn)。4月12日，該研究結(jié)果發(fā)表在國際權(quán)威期刊《美國科學(xué)院院刊（PNAS）》上。
       Aβ是老年癡呆病理特征中淀粉斑的主要成分，由β-分泌酶和酌-分解淀粉樣前體蛋白得到，一般包含39~43個氨基酸。在正常生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)存在納摩爾級濃度的Aβ，但是在一些特定的條件下，由于淀粉樣前體蛋白和早老素基因等發(fā)生錯義突變，導(dǎo)致Aβ大量產(chǎn)生并聚集，繼而引發(fā)老年癡呆的一系列病變反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究表明，Aβ在聚集狀態(tài)下以β-折疊為主，而非聚集時則根據(jù)不同的環(huán)境采用不同的構(gòu)象，如在生物膜和有機(jī)溶劑中以琢-螺旋為主，在水溶液中則以卷曲為主。但是由于Aβ非常容易聚集和構(gòu)象轉(zhuǎn)變所需時間非常短，因此，Aβ從琢-螺旋到β-折疊或者從卷曲到β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程到目前為止仍然無法用實(shí)驗(yàn)方法測定，而理論計(jì)算模擬可以彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)研究的不足。
       中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心蔣華良和沈建華Aβ進(jìn)行了大規(guī)模的分子動力學(xué)模擬研究，對Aβ的構(gòu)象變化與其聚集機(jī)理進(jìn)行深入系統(tǒng)的闡述。通過對Aβ在水溶液和磷脂雙層中的多次長時間分子動力學(xué)模擬（模擬時間接近1微秒），第一次在原子水平上捕捉到Aβ在水溶液中從琢-螺旋到β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變；通過殘基突變找到導(dǎo)致這種構(gòu)象轉(zhuǎn)變的原因是疏水C端四個甘氨酸的有序排列，從而提出了Aβ的構(gòu)象變化具有序列依賴性的觀點(diǎn)。他們還模擬了Aβ在磷脂層中的構(gòu)象變化分子動力學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)Aβ從其前體蛋白水解后趨向生物膜表面運(yùn)動，而且與水溶液中的構(gòu)象變化不同，在磷脂雙層中Aβ沒有形成β-折疊結(jié)構(gòu)，并對Aβ在不同環(huán)境中的不同構(gòu)象變化以及導(dǎo)致其向β-折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素進(jìn)行分析。這些研究為闡述Aβ在老年癡呆致病過程中的作用機(jī)理及設(shè)計(jì)阻止Aβ聚集的藥物奠定了基礎(chǔ)。
       目前，上海藥物研究所科研人員正根據(jù)Aβ新藥的設(shè)計(jì)。