肝臟象研究進行時

       □ 喬明琦　張惠云　魏盛　于艷紅　高冬梅　山東中醫藥大學
       中醫臟象理論是中醫理論體系的核心，近10年來，國內學者一方面繼續對傳統文獻中的肝臟象理論進行梳理、發掘，總結肝臟象理論研究成果，以發現新的理論和研究方向。另一方面，部分學者利用現代科技方法和手段對肝臟象的實質和功能機制作了探索，取得了階段性進展，但也暴露出許多問題和有待完善的地方。
       理論探討和文獻整理
       對肝在五臟中占有重要地位取得共識。
       肝，古代前賢稱之為“將軍之官”。近代醫家總結為，生理上有“氣血調節樞紐”之說，病變上有“五臟之賊”之稱，治療上則有“肝病最雜而治法最廣”之論。近年對肝臟象有關理論探討和文獻整理研究取得了諸多共識，同時也產生了一些新見解，為中醫肝臟象理論加速發展提供了理論基礎。代表性認識如下。
       北京中醫藥大學楊維益教授通過文獻研究，提出肝臟象在五臟中地位于清代上升至首位的認識。
       趙永華以臟象學說為理論基礎分析認為肝為生命之本：肝疏泄腎精在生命體成長過程中起調控作用，肝疏調氣機是生命活力的表現形式，肝藏魂是神主宰生命活動的重要基礎，肝在協調生命活動三大基本要素——精、氣、神中占有樞紐地位，在養生、祛病方面具有重要作用。
       張廣業等總結張錫純肝病學術思想，認為肝主一身之里，主持氣化，為全身氣化之總司，臟腑功能的協調依賴于肝的氣化作用。
       陳震霖通過對《素問·六節臟象論》中“五本”含義的比較分析，結合“罷極”字義，認為應將“罷極之本”解釋為“藏血主疏泄”之本，才能高度概括肝臟最重要的生理功能，揭示肝臟作為人體“五本”之一的生理作用。李如輝提出“‘體陰用陽’非獨肝也”的新認識。
       病因與發病研究
       提出“多情交織共同致病首先傷肝”、“肝疏泄的機制有可能是通過中樞調控”假說。
       證候和病證結合流行病學調查
       自上世紀90年代，流行病調查研究開始引入中醫肝臟象研究領域。研究主要涉及中醫肝臟證候分布規律，辨證規范化，肝臟象有關量表研制以及病證產生原因等。代表性研究如下。
       趙玉秋發現16種肝臟證候共934例,占18.27%,肝臟相兼證722例,占調查人數14.12%，初步了解肝臟證候構成。陳澤奇編制中醫肝臟常見四證(肝陽上亢證、肝膽濕熱證、肝火上炎證、肝氣郁結證)的評定量表,為四證提供有效的證候識別及療效評定工具。陳國林等通過臨床流行病學調查，制訂了肝陽上亢證的臨床辨證標準，并用異病同證、同病異證對比的方法，尋找肝陽上亢證的輔助診斷指標。有學者持不同觀點，對肝氣虛證病因回顧性分析表明，其73.33% 患者均有不同程度情志因素的刺激，其中以郁怒、憂思占半數以上。肝疏泄失常應有實證、虛證之別，氣衰而用不強表現出的疏泄失常當屬虛證(或本虛標實)之列。
       喬明琦等概括建國以來對肝疏泄失常所致肝氣郁結證文獻，認識到肝氣郁結不是單一證候，肝氣逆、肝氣郁兩證來源于肝氣郁結證，是從后者分化出來的兩個既有聯系，更需加以區別的單一證。兩證是肝臟其他病證的初始階段與變生他證的基礎。此證不解，因患者體質、病因及機體狀態不同，可能發展演變為肝火上炎，肝陽上亢或肝氣犯胃、肝郁脾虛等證。
       在此理論指導下，參照國內經前期綜合征（PMS）與相關證候診斷標準，對山東地區不同職業成年女性人群本病證臨床表現進行流行病學調查后，提出“多情交織共同致病首先傷肝”假說,并對假說進行了邏輯論證。隨后進行PMS病證結合證候分布規律及情志致病方式等一系列研究。研究發現憤怒和郁怒分別是導致PMS肝氣逆證、肝氣郁證的重要因素。多種情志交織共同致病首先傷肝是情志致病的主要方式。以情緒異常為主要癥狀的PMS兩證患者的情緒與其個性特征成典型相關，肝氣逆證組患者個性多外向氣質類型和多膽汁質，情緒表現以焦慮為主；肝氣郁證則多內向和抑郁質，情緒以抑郁為主。
       證候和病證生物學基礎研究
       臨床研究
       進一步揭示機體生物學因素在肝氣逆、肝氣郁兩證發病機制中的作用。喬明琦等認為肝氣逆證主要與甲狀腺素(T3)分泌減低有關，肝氣郁證則與垂體前葉促甲狀腺素和甲狀腺素反饋性調節失靈有關。陳澤奇等發現肝氣郁結證與中樞神經對情緒調節功能異常密切相關。不同病種之肝氣郁結證患者血清胃泌素水平相近。同時采用中醫肝臟象情緒評定量表(Ⅱ)評估患者情緒狀態，提示肝氣郁結證患者的情緒狀態為焦慮與抑郁并存，并同時存在血漿NT水平的變化。研究肝氣(陽)虛證的病理生理基礎認為血漿NE、E水平變化部分地揭示其外周交感－腎上腺髓質功能降低的原因。
       對肝氣郁結證患者腦機制研究顯示，肝氣郁結證患者部分區域的ApEn較正常人增高。同時發現肝氣郁結證患者有情緒和認知功能的改變。王玉來、王愛成等研究初步顯示肝氣郁結證患者不同腦區功能變化。越來越多的學者提出肝疏泄的機制有可能是通過中樞調控的假說。有關肝主疏泄中樞腦區定位，腦中樞的調控機制必將成為當今肝臟象研究的熱點。
       基礎研究
       在動物實驗方面，喬明琦、張惠云等采用了擇時擠壓造模方法，建立了《雌性實驗獼猴情緒評價量表》，為情志病證獼猴模型情志評價提供了客觀衡量工具。對肝失疏泄始發證候肝氣逆、肝氣郁的微觀機制進行了研究，提出了“肝主疏泄與單胺類神經遞質和性激素及其調節激素有關”的假說，并進行了系列課題研究，推測肝主疏泄可能通過調節機體下丘腦、邊緣葉NE、DA、5-HT等活性物質含量而呈現作用；其功能定位為腦中樞，尤其是下丘腦和邊緣葉。
       業內人士也嘗試建立肝郁證的造模方法，分別用“頸部帶枷單籠喂養法”、“套枷鎖法”、“夾尾應激加腎上腺素注射法”復制肝郁證，同時檢測相關性指標，發現肝郁證狀態時機體會出現血管舒縮功能的紊亂，并出現肝臟細胞的損傷。尹耀慧等的研究證明，平肝潛陽藥物治療后的甲亢肝陽上亢證大鼠下丘腦蛋白質的表達具有差異。
       肝臟象結構
       及其功能機制的研究
       “肝主疏泄”功能可能是以腦為核心的神經信息流調節機制的體現，其調控中心在腦。但具體腦區定位和調控機制、作用途徑不明。
       代表性的研究有4個。
       山東喬明琦等提出肝氣逆、肝氣郁證候新概念，圍繞PMS肝氣逆、肝氣郁兩證開展了人群、臨床、動物實驗系列研究以揭示肝主疏泄科學內涵。結果表明肝主疏泄與單胺類神經遞質和性激素及其調節激素有關，其調控中樞與邊緣前腦為核心的部分腦區密切相關。發現額葉皮層和海馬γ-氨基丁酸A受體結合活性下調是導致肝氣郁證的微觀機制之一,其結合活性增加是肝氣逆證重要機制。研發兩病證治療新藥經前平和經前舒顆粒，兩藥主要療效機制為調整邊緣葉、下丘腦去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）等水平變化。
       北京陳家旭等通過文獻梳理，考察了《內經》以來肝臟在五臟中的地位演變，認為明清一些醫家已將肝臟列為五臟的首要地位。并從現代信息控制系統理論角度探討肝主疏泄科學內涵，提出假說：本能需求為肝主疏泄核心，動機和情緒中樞大腦邊緣系統為肝主疏泄調控中樞；下丘腦－腦干－自主神經通路和交感－腎上腺髓質通路是其信息通路；平滑肌系統是肝主疏泄功能得以實現的效應器。提出“從肝論治慢性應激性疾病的調節位點在海馬和皮層等邊緣系統”的假說。圍繞假說開展了深入研究，確立了肝臟在應激調節中的主導地位，明確中藥疏肝復方通過調整海馬、皮層、邊緣系統中中樞內源性阿片肽及相關指標而發揮治療效應。
       廣州徐志偉等以應激作為研究肝臟象結構及其功能機制切入點，認為調節慢性心理應激反應(情志活動異常)的中樞神經生物學機制與調節下丘腦-垂體-腎上腺軸有關，涉及中樞多種神經遞質及其合成酶、神經肽、激素、環核苷酸系統以及Fos蛋白表達的變化,表現出多層次、多靶點以及多環節作用特點；作用腦區涉及到下丘腦(包括不同核團)、海馬、杏仁核、皮層等。并圍繞下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸興奮性的神經信號調節通路，展開了逍遙散的疏肝健脾作用機制研究。提出假說：中醫學肝主疏泄，調暢情志的功能存在著一定的具體的中樞神經生物學機制。
       湖南中南大學湘雅醫院黃熙等研究發現，以丘腦下部－腦垂體－腎上腺軸為核心，中醫肝臟各證存在神經－體液調節失衡、血管舒縮活性物質顯著變化的共同改變及各證的不同特點。認為肝血虛證患者存在下丘腦-垂體軸的功能失常，交感與副交感神經系統調節紊亂；調節血管活性物質紊亂；微循環阻力增大；細胞內第二信使類物質顯著改變。疏肝解郁中藥可調節抑郁模型鼠海馬神經元可塑性，提高海馬、額葉皮質5-HT及DA含量。柴胡疏肝散9個成分被吸收到抑郁癥大鼠海馬中，通過激活MAPK信號通路，發揮抗抑郁作用。功能性消化不良患者的肝郁脾虛狀態明顯影響加味逍遙散在血中的阿魏酸和葛根素的藥動學參數。
       上述研究表明，中醫的肝是現代醫學多種系統部分功能的概括，上述結果提示“肝主疏泄”功能可能是以腦為核心的神經信息流調節機制的體現，其調控中心在腦。但具體腦區定位和調控機制、作用途徑不明；缺乏多中心、大樣本、目標明確、團隊協作而產生的創新性成果，更缺乏基于系統科學理論和現代科學語言詮釋的肝藏血、主疏泄的系統新知識、新理論。